Lerkanidipina w onkologii – nowe zastosowanie znanego leku nadciśnieniowego

Czy lercanidipina to lek wszechstronny w onkologii?

Lercanidipina, blokator kanałów wapniowych z grupy 1,4-dihydropirydyny trzeciej generacji, wykazuje nie tylko działanie przeciwnadciśnieniowe, ale także szereg dodatkowych właściwości farmakologicznych. Badania wskazują, że lek ten posiada działanie przeciwdrgawkowe, przeciwprątkowe, antyoksydacyjne, przeciwcukrzycowe, przeciwgruźlicze oraz przeciwzapalne. Według badań przedklinicznych, lercanidipina wykazuje potencjał przeciwmiażdżycowy niezależny od efektu obniżającego ciśnienie krwi i może chronić narządy końcowe przed uszkodzeniem. Ponadto, wykazuje właściwości renoprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością nerek. Najnowsze doniesienia sugerują, że lercanidipina posiada również właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyjne i antyapoptotyczne, wykraczające poza blokowanie kanałów wapniowych.

Homeostaza wapnia odgrywa kluczową rolę w wielu chorobach i mechanizmach biologicznych, nie tylko w regulacji ciśnienia krwi. Szczególnie istotny jest jej związek z nowotworami, co podkreśla potencjalne przeciwnowotworowe działanie leków z grupy dihydropirydyny. Jony wapnia wewnątrzkomórkowego (Ca²⁺) pełnią funkcję kluczowych przekaźników wtórnych w regulacji proliferacji komórek, transkrypcji genów, migracji komórek i śmierci komórkowej. Coraz więcej dowodów wskazuje, że homeostaza wewnątrzkomórkowego Ca²⁺ jest zaburzona w komórkach nowotworowych, a zaburzenie to odgrywa kluczową rolę w inicjacji nowotworów, angiogenezie, progresji i przerzutach. Dysregulacja kanałów Ca²⁺, transporterów i pomp może być kluczowym czynnikiem w kancerogenezie. Badania w tej dziedzinie sugerują, że ukierunkowanie na szlaki sygnałowe Ca²⁺ mogłoby przyczynić się do opracowania nowych środków chemioterapeutycznych dla różnych typów nowotworów.

Wiele badań przedklinicznych i danych ekspresji genów wykazało, że kanały wapniowe są silnie ekspresjonowane w różnych typach nowotworów i odgrywają kluczową rolę w regulacji komórkowej homeostazy Ca²⁺. Kilka związków z klasy 1,4-dihydropirydyny (DHP) wykazało działanie przeciwnowotworowe. Jeden z najważniejszych potencjałów farmakologicznych DHP został po raz pierwszy zidentyfikowany w badaniu z 1980 roku, które wykazało ich zdolność do odwrócenia wielolekowej oporności (MDR) w liniach komórek nowotworowych. Ponadto, kilka związków dihydropirydynowych o zmodyfikowanych strukturach chemicznych okazało się zwiększać skuteczność leków w komórkach nowotworowych opornych na doksorubicynę poprzez hamowanie funkcji P-glikoproteiny (P-gp), wykazując jednocześnie bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe.

Jakie mechanizmy antynowotworowe ujawnia lerkanidipina?

Ostatnie badania sugerują, że efekty lerkanidipiny, wykraczające poza blokowanie kanałów wapniowych, mogą odgrywać znaczącą rolę w komórkach nowotworowych. Jej właściwości antyapoptotyczne i antyoksydacyjne zostały zgłoszone jako zmniejszające proliferację komórek w różnych typach nowotworów i ukierunkowane na mechanizmy przeżycia komórek nowotworowych. Ponadto, coraz więcej badań wskazuje, że łączenie cisplatyny z blokerami kanałów wapniowych może dawać efekty synergistyczne. Na przykład, połączone zastosowanie werapamilu i cisplatyny wykazało działanie anty-przerzutowe w komórkach nowotworowych opornych na chemioterapię. Dodatkowo, blokery kanałów wapniowych, takie jak manidipina, okazały się zwiększać chemowrażliwość, hamować proliferację komórek i zmniejszać właściwości komórek macierzystych w komórkach macierzystych raka jajnika, gdy są podawane w połączeniu z cisplatyną. Wyniki te sugerują, że lerkanidipina może również wykazywać efekt synergistyczny, gdy jest stosowana razem z cisplatyną. Rosnące dowody wskazują na zdolność lerkanidipiny do hamowania proliferacji komórek poprzez tłumienie szlaku sygnalizacyjnego MAPK. Ogólnie, dane te wskazują, że lerkanidipina nie tylko zapewnia ochronę układu sercowo-naczyniowego, ale także posiada potencjał jako środek terapeutyczny w leczeniu nowotworów.

W przeprowadzonym badaniu oceniano cytotoksyczne działanie lerkanidipiny i cisplatyny za pomocą testu MTT. Efekty cytotoksyczne badano zarówno na zdrowej linii komórkowej HEK293, jak i na liniach komórek nowotworowych SH-SY5Y, PC3 i MCF7. Lerkanidipinę stosowano w różnych stężeniach (1, 5, 10, 20, 50, 100 i 150 μM), a ich efekty oceniano po 48 godzinach inkubacji. Wyniki wykazały, że lerkanidipina wykazała szczególnie silne działanie cytotoksyczne na komórki guza mózgu. Wartość IC₅₀ lerkanidipiny w linii komórkowej SH-SY5Y została obliczona na 31,48 μM. Dodatkowo, lerkanidipina wykazała wyraźne działanie cytotoksyczne na komórki raka prostaty, z wartością IC₅₀ wynoszącą 88,60 μM. Chociaż lerkanidipina nie była tak skuteczna jak cisplatyna, która służyła jako kontrola pozytywna pod względem cytotoksyczności na komórkach nowotworowych, jej selektywna toksyczność jest znaczącym odkryciem. Cisplatyna wykazywała wysoką toksyczność wobec zdrowych komórek HEK293, z wartością IC₅₀ wynoszącą 2,98 μM. Natomiast lerkanidipina nie zmniejszała żywotności komórek HEK293 o 50%, nawet przy maksymalnym stężeniu (150 μM).

W celu zbadania efektów łączenia lerkanidipiny z cisplatyną, przeprowadzono testy cytotoksyczności zarówno na komórkach nowotworowych, jak i zdrowych. Wyniki łączonych terapii porównano z wynikami indywidualnych aplikacji. Co ciekawe, połączenie lerkanidipiny i cisplatyny wykazało 2,7-krotny wzrost efektu cytotoksycznego na komórkach neuroblastoma SH-SY5Y w porównaniu do samej lerkanidipiny. Podobnie, połączone zastosowanie lerkanidipiny i cisplatyny wykazało 1,6-krotny wzrost cytotoksyczności na komórkach raka piersi MCF7 i 1,9-krotny wzrost na komórkach raka prostaty PC3 w porównaniu do indywidualnych terapii. Hamowanie enzymu MAPK przez lerkanidipinę oceniano przy użyciu komercyjnie dostępnego zestawu. W tym kontekście wartość % inhibicji MAPK lerkanidipiny w stężeniu 20 μM została określona na 83,60. Jej efekt, porównywalny z kontrolą pozytywną dostarczoną z komercyjnym zestawem, jest uważany za wysoce znaczące odkrycie.

Czy lerkanidipina zmienia podejście do terapii nowotworowej?

Od lat 60. XX wieku blokery kanałów wapniowych są stosowane w leczeniu nadciśnienia, a różne efekty farmakologiczne lerkanidipiny, należącej do tej klasy leków, zostały zidentyfikowane z biegiem czasu. Lerkanidipina, bloker kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyny trzeciej generacji, wykazuje nie tylko działanie przeciwnadciśnieniowe, ale także efekty neuroprotekcyjne i naczyniorozszerzające, właściwości przeciwmiażdżycowe, renoprotekcyjne oraz działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne i antyapoptotyczne. Związek między homeostazą wapnia, blokerami kanałów wapniowych a nowotworami podkreśla znaczenie badania potencjalnych przeciwnowotworowych efektów lerkanidipiny.

Wyniki testu MTT ujawniły, że lerkanidipina wywierała znaczący efekt cytotoksyczny na komórki guza mózgu (wartość IC₅₀ wynosi 31,48). Dodatkowo, wykazała aktywność cytotoksyczną wobec komórek raka prostaty, z bardziej wyraźnym efektem w porównaniu do tego obserwowanego w komórkach raka piersi. Niemniej jednak, w obu liniach komórkowych, siła cytotoksyczna lerkanidipiny pozostała niższa niż cisplatyny. Dodatkowo zaobserwowano, że lerkanidipina nie zmniejszała żywotności komórek o 50% w zdrowych komórkach HEK293. Ta selektywna cytotoksyczność sugeruje, że lerkanidipina może mieć potencjał jako środek terapeutyczny do leczenia guzów mózgu. Aby zbadać efekty łączenia lerkanidipiny z cisplatyną, powszechnie stosowanym środkiem chemioterapeutycznym, przeprowadzono testy cytotoksyczności, a połączenie lerkanidipiny i cisplatyny wykazało wzrost efektu cytotoksycznego na komórkach neuroblastoma SH-SY5Y, komórkach raka piersi MCF7 i komórkach raka prostaty PC3.

Dalsze badania są uzasadnione, aby wyjaśnić podstawowe mechanizmy i zbadać zastosowania kliniczne. Chociaż te odkrycia podkreślają potencjał lerkanidipiny w onkologii, potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić jej efekty w modelach przedklinicznych i warunkach klinicznych. Przyszłe badania powinny skupić się na ocenie jej farmakokinetyki, biodostępności i potencjalnych interakcji ze standardowymi chemioterapeutykami in vivo.

Jakie wyzwania stoją przed implementacją terapii lerkanidipiną?

Lerkanidipina, bloker kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyny, stosowany głównie w leczeniu nadciśnienia, wykazała potencjalne właściwości przeciwnowotworowe w niedawnych badaniach. Badania wskazują, że lerkanidipina może wzmacniać cytotoksyczne efekty inhibitorów proteasomu, takich jak bortezomib, w różnych liniach komórkowych guzów litych, indukując paraptosis, formę programowanej śmierci komórki charakteryzującą się rozległą wakuolizacją pochodzącą z retikulum endoplazmatycznego i mitochondriów. Ten synergistyczny efekt jest związany ze zwiększonym stresem retikulum endoplazmatycznego i przeciążeniem wapniem mitochondrialnym, prowadzącym do śmierci komórki nowotworowej. Dodatkowo, zaobserwowano, że lerkanidipina łagodzi uszkodzenie płuc wywołane doksorubicyną poprzez modulowanie stresu oksydacyjnego i szlaków apoptotycznych, sugerując jej ochronną rolę przeciwko toksyczności wywołanej chemioterapią. Te odkrycia podkreślają potencjał lerkanidipiny jako dodatkowego środka w terapii nowotworowej, zwiększającego skuteczność istniejących terapii i łagodzącego działania niepożądane. Jednak dalsze badania kliniczne są niezbędne, aby w pełni wyjaśnić jej mechanizmy przeciwnowotworowe i zastosowania terapeutyczne.

Lerkanidipina jest blokerem kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyny, stosowanym głównie w leczeniu nadciśnienia. Obecnie nie ma istotnych dowodów w literaturze naukowej sugerujących, że lerkanidipina zwiększa skuteczność leków przeciwnowotworowych. Jednak niektóre badania badały potencjał innych blokerów kanałów wapniowych w terapii nowotworowej. Na przykład, badanie Tyagi i wsp. badało synergistyczne przeciwnowotworowe efekty silibininy, naturalnego związku, z konwencjonalnymi środkami cytotoksycznymi, takimi jak doksorubicyna, cisplatyna i karboplatyna, przeciwko komórkom raka piersi u ludzi. Badanie wykazało, że silibinina zwiększała potencjał terapeutyczny tych leków chemioterapeutycznych zarówno w zależnych, jak i niezależnych od estrogenu komórkach raka piersi u ludzi. Chociaż te badania dostarczają informacji na temat interakcji między pewnymi związkami a lekami przeciwnowotworowymi, nie odnoszą się one konkretnie do lerkanidipiny. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby określić potencjalną rolę lerkanidipiny w leczeniu nowotworów.

W naszych eksperymentach in vitro, stężenia lerkanidipiny użyte (5–20 µM) są wyższe niż terapeutyczne stężenia w osoczu obserwowane klinicznie, które są zazwyczaj w zakresie nanomolarnym. Jednak takie stężenia są powszechnie stosowane w badaniach na hodowlach komórkowych, aby zrekompensować czynniki takie jak rozległe wiązanie z białkami osocza i ograniczona dostępność wewnątrzkomórkowa leku. Lerkanidipina jest wysoce lipofilną cząsteczką z ponad 98% wiązaniem z białkami, co znacznie zmniejsza jej wolne stężenie w osoczu in vivo. Dlatego wyższe stężenia mogą być wymagane do zaobserwowania efektów farmakologicznych in vitro. Podobne podejścia zastosowano w poprzednich badaniach innych blokerów kanałów wapniowych w modelach nowotworowych.

Enzymy kinazy, szczególnie te w szlaku sygnałowym MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), odgrywają kluczową rolę w procesach komórkowych, takich jak proliferacja, różnicowanie i odpowiedź na stres. Dysregulacja aktywności MAPK jest związana z licznymi stanami patologicznymi, w tym nowotworami, co czyni ten szlak obiecującym celem terapeutycznym. Wstępne wyniki z badań eksperymentalnych sugerują, że lerkanidipina w stężeniu 20 μM hamuje aktywność MAPK o 83,60%, co oceniono za pomocą komercyjnie dostępnego testu hamowania enzymu. Co ważne, stężenie 20 µM wybrano do naszych ocen mechanistycznych, ponieważ wstępne testy cytotoksyczności wskazały, że wyższe dawki lerkanidipiny (50 µM i powyżej) prowadziły do nadmiernej śmierci komórek. Zastosowanie 20 µM jako maksymalnego stężenia zapewniło, że obserwowane efekty na aktywność MAPK i apoptozę nie były zakłócane przez niespecyficzną cytotoksyczność, co pozwoliło na jaśniejszą interpretację molekularnych efektów lerkanidipiny.

Czy celowanie w apoptozę i stan zapalny sprzyja leczeniu nowotworów?

W ramach badania zbadano również przeciwzapalne efekty lerkanidipiny i zaobserwowano statystycznie istotną redukcję poziomów TNF-α przy wysokich dawkach. Po raz pierwszy w 2006 roku wykazano, że lerkanidipina może zmniejszać ogólnoustrojowy stan zapalny niskiego stopnia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Uznając ten potencjalny efekt lerkanidipiny, badacze wykazali jej właściwości przeciwzapalne za pomocą różnych metod. Od 1863 roku coraz więcej badań dotyczyło związku między stanem zapalnym a nowotworami. Ponadto, znaczący wpływ komórek zapalnych na rozwój guza jest dobrze ustalony. W tym kontekście, oprócz jej efektów, przeciwzapalne właściwości lerkanidipiny czynią ją obiecującym kandydatem do leczenia nowotworów.

Jest dobrze ustalone, że przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji guza. Mediatory prozapalne w mikrośrodowisku guza, takie jak TNF-α, mogą promować proliferację komórek nowotworowych, angiogenezę i przerzuty, ułatwiając w ten sposób wzrost guza. W konsekwencji, interwencje przeciwzapalne są uważane za cenną strategię w terapii nowotworowej, aby zakłócić tę oś stanu zapalnego i nowotworu. W naszym badaniu, zaobserwowane zmniejszenie poziomów TNF-α przy leczeniu lerkanidipiną podkreśla kluczowy mechanizm, poprzez który lerkanidipina może wywierać działanie przeciwnowotworowe. Poprzez osłabienie ważnej cytokiny zapalnej, lerkanidipina mogłaby potencjalnie uczynić mikrośrodowisko guza mniej sprzyjającym progresji nowotworu. To podwójne działanie – bezpośrednia indukcja śmierci komórek nowotworowych przy jednoczesnym zmniejszeniu stanu zapalnego sprzyjającego guzowi – podkreśla znaczenie naszych odkryć i sugeruje, że przeciwzapalne właściwości lerkanidipiny uzupełniają jej bezpośrednie działanie cytotoksyczne przeciwko komórkom nowotworowym.

Reasumując, nasze badanie wykazuje, że lerkanidipina – bloker kanałów wapniowych z grupy 1,4-dihydropirydyny – wykazuje godne uwagi działanie przeciwnowotworowe i przeciwzapalne, oprócz ustalonego działania przeciwnadciśnieniowego. Lerkanidipina selektywnie zmniejszała żywotność komórek nowotworowych (szczególnie komórek neuroblastoma SH-SY5Y), oszczędzając zdrowe komórki, a jej połączenie z cisplatyną wywoływało synergistyczną cytotoksyczność w liniach komórkowych neuroblastoma, raka piersi i prostaty. Mechanistycznie, przy stężeniu 20 µM, lerkanidipina znacząco hamowała sygnalizację MAPK (około 84% hamowania), indukowała apoptozę poprzez aktywację kaspazy-3 i -8 oraz redukowała prozapalną cytokinę TNF-α.

Stężenie 20 µM zostało wybrane do tych badań mechanistycznych, ponieważ wyższe dawki (≥50 µM) powodowały nadmierną cytotoksyczność; tak więc 20 µM zostało zidentyfikowane jako optymalna skuteczna dawka, która pozwalała na obserwację efektów molekularnych bez niespecyficznej śmierci komórek. Łącznie, wyniki te wskazują, że lerkanidipina, poza jej podstawowym zastosowaniem w układzie sercowo-naczyniowym, może być ponownie zastosowana jako obiecujący dodatek w terapii nowotworowej – potencjalnie poprawiając wyniki leczenia poprzez bezpośrednie promowanie śmierci komórek nowotworowych i osłabianie stanu zapalnego sprzyjającego rozwojowi nowotworu, szczególnie gdy jest stosowana w połączeniu ze standardowymi chemioterapeutykami, takimi jak cisplatyna.

Lerkanidipina, bloker kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyny, stosowany głównie w leczeniu nadciśnienia, wykazała potencjalne właściwości przeciwnowotworowe w niedawnych badaniach. Badania wskazują, że lerkanidipina może wzmacniać cytotoksyczne efekty inhibitorów proteasomu, takich jak bortezomib, w różnych liniach komórkowych guzów litych, indukując paraptosis, formę programowanej śmierci komórki charakteryzującą się rozległą wakuolizacją pochodzącą z retikulum endoplazmatycznego i mitochondriów. Ten synergistyczny efekt jest związany ze zwiększonym stresem retikulum endoplazmatycznego i przeciążeniem wapniem mitochondrialnym, prowadzącym do śmierci komórki nowotworowej. Dodatkowo, zaobserwowano, że lerkanidipina łagodzi uszkodzenie płuc wywołane doksorubicyną poprzez modulowanie stresu oksydacyjnego i szlaków apoptotycznych, sugerując jej ochronną rolę przeciwko toksyczności wywołanej chemioterapią. Te odkrycia podkreślają potencjał lerkanidipiny jako dodatkowego środka w terapii nowotworowej, zwiększającego skuteczność istniejących terapii i łagodzącego działania niepożądane. Jednak dalsze badania kliniczne są niezbędne, aby w pełni wyjaśnić jej mechanizmy przeciwnowotworowe i zastosowania terapeutyczne.

Podsumowanie

Lerkanidipina, bloker kanałów wapniowych stosowany w leczeniu nadciśnienia, wykazuje znaczący potencjał przeciwnowotworowy. Badania potwierdzają jej selektywne działanie cytotoksyczne, szczególnie wobec komórek neuroblastomy (IC50 = 31,48 μM) i raka prostaty, przy jednoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa dla zdrowych komórek. W połączeniu z cisplatyną wykazuje efekt synergistyczny, zwiększając skuteczność terapii przeciwnowotworowej. Mechanizm działania lerkanidipiny opiera się na hamowaniu szlaku MAPK (83,60% przy stężeniu 20 μM), indukcji apoptozy oraz redukcji stanu zapalnego poprzez obniżenie poziomu TNF-α. Mimo obiecujących wyników badań in vitro, konieczne są dalsze badania kliniczne w celu pełnego zrozumienia potencjału terapeutycznego lerkanidipiny w onkologii. Wyzwaniem pozostaje wysoka lipofilność leku i jego silne wiązanie z białkami osocza (ponad 98%), co może wpływać na jego biodostępność.